Senin, 01 Oktober 2012

tetrasiklin


MAKALAH
ANTIBIOTIK TETRASIKLIN
Diajukan Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Pada Mata Kuliah Kimia Organik Bahan Alam Pada Semester Genap
 







   Oleh:
Kimia B / VI

JURUSAN PENDIDIKAN KIMIA
FAKULTAS TARBIYAH DAN KEGURUAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SUNAN GUNUNG DJATI
BANDUNG
2012 H/ 1434 M

ANTIBIOTIK TETRASIKLIN

A.    PENDAHULUAN DAN ASAL USUL TETRASIKLIN
Tetrasiklin pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang Tetrasiklin yang dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan antibiotika yang memberi harapan dan sudah terbukti menjadi salah satu penemuan antibiotika penting. Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan adalah klortetrasiklin yang dihasilkan oleh Streptomyces aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat secara semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain.
P[1] protection for its fermentation and production was also first issued in 1950.Pada tahun 1950, Profesor Harvard Robert Woodward menentukan struktur kimia Terramycin, nama merek untuk anggota keluarga tetrasiklin; paten perlindungan untuk fermentasi dan produksi juga pertama kali diterbitkan pada tahun 1950. A research team of seven scientists at Pfizer [2] , in collaboration with Woodward, participated in the two-year research leading to the discovery [3] .
Alasan mengapa disebut tetrasiklin karena terdiri dari 4 ("tetra-") hidrokarbon cincin ("-cycl-") derivasi ("-ine“) yang merupakan subclass dari poliketida yang memiliki kerangka octahydrotetracene-2-karboksamida.

B.       STRUKTUR MOLEKUL TETRASIKLIN
Senyawa-senyawa yang termasuk kelompok tetrasiklin mempunyai kerangka dasar karbon dari naftasen C-18 yang terhidrogenasi secara parsial, oleh karena itu disebut juga kerangka hidronaftasen. Beberapa senyawa yang termasuk kelompok tetrasiklin tercantum pada gambar berikut.




Struktur kimia golongan tetrasiklin
R1
R2
R3
R4
Nama senyawa
H
H
H
H
6-Deoksi-6-dimetiltetrasiklin
H
OH
H
H
6-dimetiltetrasiklin
H
OH
CH3
H
Tetrasiklin (akromisin)
Cl
OH
H
H
7-kloro-6- dimetiltetrasiklin
H
OH
CH3
OH
5-hidroksitetrasiklin (oksi-tetrasiklin, teramisin)
Cl
OH
CH3
H
7-klorotetrasiklin (klor-tetrasiklin, aureomisin)

Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara deklorrinasi klortetrasiklina, reduksi oksitetrasiklina, atau denga fermentasi. Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam HClnya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya.
Di antara senyawa-senyawa tetrasiklin tersebut di atas, yang termasuk tetrasiklin alam ialah tetrasiklin atau akromisin, oksitetrasiklin atau teramisin dan klortetrasiklin atau auromisin. Sedangkan 6-dimetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-dimetiltetrasiklin kedua-duanya dihasilkan oleh turunan mikroba yang semula berasal dari Streptomyces Aureus. Kedua senyawa yang terakhir ini sangat sukar diuraikan baik oleh asam maupun basa, sehingga berguna untuk pengobatan secara oral.
Dari struktur senyawa-senyawa tetrasiklin seperti tertera pada gambar di atas, terlihat bahwa perbedaan antara tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin masing-masing terletak pada adanya atom klor pada C-7 (cincin D) dan gugus hidroksi pada C-4 (cincin A) dari kerangka hidronaftasen.    

C.       BIOSINTESIS DAN  REAKSI-REAKSI POKOK TETRASIKLIN
       Tetrasiklin adalah senyawa-senyawa yang termasuk golongan poliketida. Percobaan-percobaan menunjukkan bahwa tertrasiklin berasal dari delapan unit malonil-koenzim A, seperti ditunjukkan oleh gambar.
       Sebagaimana ditunjukkan oleh gambar, malonamoil-koenzim A bertindak sebagai inisiator untuk polimerisasi delapan molekul malonil-koenzim A menghasilkan suatu poliketida-amida yang linier. Poliketida-amida ini selanjutnya direka menghasilkan tetrasiklin, melalui serentetan reaksi sederhana dan berlangsung secara bertahap. Melalui rangkaian reaksi ini, dihasilkan senyawa-senyawa antara yang utama, seperti pret etramid dan 6-metilpretetramid, yang mengandung semua atom karbon yang diperlukan pada hasil-hasil akhir.
       Tetrasiklin dari deret 6-dimetil, seperti 6-demetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-deametiltetrasiklin, diturunkan dari pretetramid. Sedangkan, tetrasiklin, deret 7-klorotetrasiklin, dan deret 5-hidrositetrasiklin diturunkan dari 6-metilpretetramid.
       Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA membentuk malonil-KoA dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA kemudian bereaksi dengan 2-oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA. 2-oksosuksinamat merupakan hasil dari transaminasi asparagin dengan enzim asam okso-asparagin transaminase. Malonamoil-KoA kemudian dikonversi lebih lanjut menjadi 4-hidroksi-6-metilpretetramida melalui 6-metilpretetramida. Senyawa inilah yang akan diubah menjadi 4-dedimethylamino-4-okso-anhidrotetrasiklin, yang merupakan intermediat  dalam menghasilkan klorotetrasiklin dan tetrasiklin. Reaksi dapat dilihat pada gambar.











D.      SIFAT , FUNGSI DAN MEKANISME KERJA TETRASIKLIN
1.      Sifat kimiawi tetrasiklin
Tetrasiklin merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau garam HCl-nya mudah larut. Dalam keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang potensinya. Golongan tetrasiklin adalah suatu senyawa yang bersifat amfoter sehingga dapat membentuk garam baik dengan asam maupun basa. Sifat basa tetrasiklin disebabkan oleh adanya radikal dimetilamino yang terdapat didalam struktur kimia tetrasiklin, sedangkan sifat asamnya disebabkan oleh adanya radikal hidroksi fenolik.
Tetrasiklin harus disimpan di tempat yang kering, terlindung dari cahaya. Tetrasiklin apabila bereaksi dengan logam bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Fe ) maka akan membentuk kompleks yang inaktif sehingga tetrasiklin tidak boleh diminum bersama dengan susu dan obat-obat antasida.
Obat ini dalam bentuk kering bersifat stabil, tidak demikian halnya bila antibiotika ini berada dalam larutan air. Untuk tetrasiklin sediaan basah perlu ditambahkan buffer. Dalam larutan tetrasiklin yang biasa digunakan untuk injeksi mengandung buffer dengan pelarut propylen glikol pada pH 7,5, dapat tahan 1 tahun pada suhu kamar sampai 45˚C. Bila pH lebih tinggi dari 7,5 maka tingkat kestabilan tetrasiklin akan menurun.
2.    Kegunaan Tetrasiklin
Kegunaan klinis tetrasiklin dalam kedokteran hewan yaitu:
Hewan kecil
Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi berbagai infeksi yang disebabkan oleh kuman gram positif maupun gram negatif, terutama pada penyakit saluran pernafasan, perkencingan, leptospirosis (penyakit manusia  dan hewan dari kuman dan disebabkan
kuman Leptospira yang ditemukan dalam air seni dan sel-sel hewan yang terkena), dan panleukopenia (penyakit yang menyebabkan jumlah sel darah putih kucing menurun dengan drastis).
Hewan besar
Antibiotika ini hampir selalu diberikan untuk mengatasi berbagai penyakit pada hewan besar, hal ini mungkin disebabkan karena sifat obat yang mempunyai spectrum luas. Dalam kasus lapangan antibiotika ini biasa digunakan untuk mengatasi penyakit-penyakit seperti metritis, pneumonia, mastitis, enteritis, leptospirosis, shipping fever, listeriosis, anaplasmosis, penyakit jembrana dan antraks.
Untuk babi
Dapat digunakan untu mengatasi penyakit seperti radang usus, paru, dan lain-lain. Dalam dosis rendah klortetrasiklin juga ditemukan tercampur dalam pakan.
Untuk unggas
biasa digunakan untuk mengatasi penyakit pada unggas seperti CRD, sinusitis, infeksi PPLO dan erysipelas. Dalam banyak pakan ayam juga ditemukan kadar tetrasiklin dengan dosis rendah.
Penggunaan topikal
Tetrasiklin digunakan untuk mengatasi radang infeksi pada kulit, biasanya sediaan tetrasiklin dikemas dalam bentuk salep 1%. Dapat digunakan untuk mengobati penyakit mata seperti opthalmik, selain itu dapat juga digunakan untuk mengatasi pink eye.
3.      Mekanisme Kerja Tetrasiklin
Tetrasiklin bersifat bakteriostatik dengan jalan menghambat sintesis protein. Hal ini dilakukan dengan cara mengikat unit ribosoma sel kuman 30 S sehingga t-RNA tidak menempel pada ribosom yang mengakibatkan tidak terbentuknya amino asetil RNA. Antibiotik ini dilaporkan juga berperan dalam mengikat ion Fe dan Mg. Meskipun tetrasiklin dapat menembus sel mamalia namun pada umumnya tidak menyebabkan keracunan pada individu yang menerimanya.
ssrA_f1
 











Ada 2 proses masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri gram negatif; pertama yang disebut difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah sistem transport aktif. Setelah masuk maka antibiotik berikatan dengan ribosom 30S dan menghalangi masuknya tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.
a.       Efek Antimikroba
Pada umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama (sebab mekanismenya sama), namun terdapat perbedaan kuantitatif dan aktivitas masing-masing derivat terhadap kuman tertentu. Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat ini. Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yang terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman.
b.      Farmakokinetik
v  Absorpsi
Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. Doksisiklin dan minosiklin diserap lebih dari 90%. Absorpsi sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus. Adanya makanan dalam lambung menghambat penyerapan, kecuali minosiklin dan doksisiklin. Absorpsi dihambat dalam derajat tertentu oleh pH tinggi dan pembentukan kelat yaitu kompleks tetrasiklin dengan suatu zat lain yang sukar diserap seperti aluminium hidroksid, garam kalsium dan magnesium yang biasanya terdapat dalam antasida, dan juga ferum. Tetrasiklin diberikan sebelum makan atau 2 jam sesudah makan.
v  Distribusi
Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. Dalam cairan cerebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di hati, limpa dan sumssum tulang serta di sentin dan email gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri dan terdapat dalam ASI dalam kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.
v  Ekskresi
Golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin dengan filtrasi glomerolus dan melalui empedu. Pemberiaan per oral kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin. Golongan tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu mencapai kadar 10 kali kadar dalam serum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini mengalami sirkulasi enterohepatik; maka obat ini masih terdapat dalam darah untuk waktu lama setelah terapi dihentikan. Bila terjadi obstruksi pada saluran empedu atau gangguan faal hati obat ini akan mengalami kumulasi dalam darah. Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja.

E.     REAKSI-REAKSI PENENTUAN STRUKTUR OKSITETRASIKLIN
Penetapan struktur senyawa-senyawa tetrasiklin dilakukan dengan penguraian dengan proses bertahap. Kerangka dasar karbon dari oksi tetrasiklin adalah nafsasen, sedangkan posisi masing-masing substituen dalam kerangka karbon tersebut dapat diketahui dari jenis hasil-hasil penguraian.
Berikut adalah beberapa reaksi pokok penetapan struktur oksitetrasiklin.








 




















Sumber : Arifin, 1985

F.      SINTESA TETRASIKLIN
Struktur molekul senyawa-senyawa tetrasiklin bukanlah tergolong sederhana, oleh karena itu sintesa tetrasiklin melibatkan berbagai jenis reaksi organik. Kesulitan utama dalam mensintesa molekul tetrasiklin yaitu terletak pada cincin A. Hal ini dikarenakan pada setiap atom karbon dari cincin ini mengandung sedikitnya satu subtituen. Disamping itu, tiga dari enam atom karbon asimetri dalam molekul tetrasiklin yang paling banyak tersubtitusi, seperti oksitetrasiklin terdapat juga pada cincin A. Sehingga untuk menghasilkan satu isomer optic yang aktif, bebas dari isomer-isomer lainnya memerlukan pendekatan yang berhati-hati.
Sintesa tetrasiklin dimulai dengan sintesa suatu senyawa antara trisiklik yang sudah mengandung cincin B, C, dan D dari molekul tetrasiklin dengan menggunakan reaksi Diels Alder. Sintesa ini diikuti oleh pengubahan-pengubahan terhadap gugus-gugus fungsi menghasilkan suatu senyawa antara baru, yaitu suatu diendiolon. Dimana senyawa antara diendiolon ini dapat dimodifikasi unsur-unsur yang diperlukan untuk membentuk cincin A dalam molekul tetrasiklin. Reaksi-reaksi pokok sintesa tetrasiklin tertera pada gamabar dibawah ini.

G.    EFEK SAMPING TETRASIKLIN
Efek samping dalam penggunaan tetrasiklin diantaranya yaitu:
1.      Perusakan warna pada gigi
Tetrasiklin mengandung gugus-gugus hidroksil, dimana gugus tersebut akan membentuk ikatan bila dikombinasikan dengan Ca++ sebagai unsur-unsur pembentuk gigi. Tetrasiklin dapat mengikat kalsium secara irreversible, kemudian berikatan dengan kristal hidroksiapatit baik di dentin maupun enamel. Juga, mempunyai kemampuan membentuk kompleks atau ikatan dengan kristal hidroksiapatit dalam gigi sehingga mengakibatkan terbentuknya senyawa orthocalcium phosphat complex yang tertimbun pada gigi dan menyebabkan perubahan warna pada gigi. Dentin ditunjukkan sebagai jaringan yang paling sulit untuk berubah warna daripada enamel jika melalui plasenta.
Jordan dkk membagi keparahan perubahan warna ke dalam 3 bagian yaitu : ringan, sedang, berat. Perubahan warna ringan digambarkan berwarna kuning terang yang merata hampir di seluruh permukaan gigi. Perubahan warna sedang digambarkan berwarna kuning gelap atau hampir keabu-abuan. Sedangkan perubahan warna berat digambarkan dengan keadaan gigi yang berwarna abu-abu gelap, ungu atau biru dengan adanya bentuk cincin pada bagian servikal gigi.
Ada beberapa faktor yang dapat memicu terjadinya perubahan warna pada gigi. Faktor-faktor tersebut antara lain struktur kimia dari senyawa tetrasiklin, dosis yang digunakan, lamanya pemakaian dan masa pembentukan gigi.
Faktor utama penyebab dari perubahan warna pada gigi anak akibat tetrasiklin adalah pemberian obat dalam masa pembentukan gigi, baik gigi sulung maupun gigi permanen. Pada masa pembentukan gigi, struktur gigi yang sedang mengalami kalsifikasi seperti kalsium akan diikat oleh tetrasiklin secara irreversible. Kemudian ikatan tersebut mengikat hidroksi apatit dalam struktur gigi yang sedang erupsi. Ikatan ini nantinya akan menetap pada dentin dan enamel sehingga mengakibatkan perubahan warna pada gigi.
2.      Merapuhkan gigi dan melubangi gigi
Pemakaian tetrasiklin yang terus-menerus menyebabkan email gigi tidak terbentuk sempurna, dan permukaan gigi tidaklah halus dan rata. Gigi menjadi sulit dibersihkan, dan plak menempel dengan kuat sehingga gigi mudah berlubang.
3.      Gangguan pencernaan
Gangguan saluran pencernaan merupakan yang sering terjadi. Diantaranya seperti mual, muntah, diare, nyeri menelan , iritasi kerongkongan. Efek samping yang jarang terjadi termasuk : kerusakan hati, pankreatitis, gangguan darah, fotosensitif, reaksi hipersensitif (ruam, dermatitis eksfoliatif, sindrom steven-johnson, urtikaria, angioedema, anafilaksis, carditis). Sakit kepala dan gangguan penglihatan dapat terjadi dan dapat menjadi penanda peningkatan tekanan dalam kepala dan segera hentikan pengobatan bila ini terjadi.

H.    ANALISIS JURNAL
Judul: Evaluation of Antibacterial Activity of Tetracycline and Cephalexine Decomposed by Sunlight
Ada beberapa faktor yang masih belum diketahui mengenai tetrasiklin dan Sefaleksin di sekitar irak, maka dilakukanlah studi mengenai pengaruh sinar matahari terhadap tetrasiklin dan sefaleksin. Tetrasiklin dan sefaleksin adalah suatu antibiotik yang sering sekali digunakan dalam bidang kedokteran untuk mengobati adanya indikasi bakteri. Namun apabila terkena cahaya matahari maka akan terjadi fotolisis, sehingga akan terdegradasi sebagai akibat dari energi yang dihasilkan dari penyerapan cahaya matahari. Terdegradasinya senyawa tersebut tergantung seberapa baik senyawa tersebut menyerap cahaya matahari.
Beberapa faktor yang mempengaruhi terdegradasinya antibiotik ini adalah frekwensi dan intensitas tumbukan molekul, konsentrasi, dan pH. Selain itu yang harus diperhatikan adalah suhu, dan kelembapan.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mempelajari aktivitas antibiotik Tetrasiklin dan Sefaleksin yang terkena sinar matahari kemudian digunakannya untuk melawan E-coli dan Staphylococcus sp.
Tetrasiklin dan Sefaleksin yang digunakan berasal dari SDI suatu perusahan di irak sedangkan E-coli dan Staphylococcus sp didapatkan dari rumah sakit Ibin Gazwan. Kapsul Tetrasiklin dan Sefaleksin dengan berat 250 mg dilarutkan dalam 10 ml air suling kemudian diberikan perlakuan sinar matahari di siang hari pada bulan April di selatan Irak (suhu sekitar tiga puluh lima).
Hasil penelitian membuktikan, bahwa  efek dari Sinar matahari UV  mengubah senyawa antibiotik menjadi jenis spesies berbeda yang tidak diketahui dan menimbulkan banyak pertanyaan tentang produk yang terbentuk itu.  Apa senyawa ini adalah racun atau bukan.
Daerah hambatan untuk Tetracycline dan Sefaleksin pada spesies klinis Staphylococcus Sp dan Escherichia coli. Hal ini menujukkan bahwa zona penghambatan senyawa antibiotik yang terkena sinar matahari lebih kecil dibandingkan kontrol.

I.       AYAT AL-QURAN
4ym÷rr&ur y7/u n<Î) È@øtª[$# Èbr& ÉσªB$# z`ÏB ÉA$t6Ågø:$# $Y?qãç/ z`ÏBur ̍yf¤±9$# $£JÏBur tbqä©Ì÷ètƒ ÇÏÑÈ   §NèO Í?ä. `ÏB Èe@ä. ÏNºtyJ¨W9$# Å5è=ó$$sù Ÿ@ç7ß Å7În/u Wxä9èŒ 4 ßlãøƒs .`ÏB $ygÏRqäÜç/ Ò>#uŽŸ° ì#Î=tFøƒC ¼çmçRºuqø9r& ÏmŠÏù Öä!$xÿÏ© Ĩ$¨Z=Ïj9 3 ¨bÎ) Îû y7Ï9ºsŒ ZptƒUy 5Qöqs)Ïj9 tbr㍩3xÿtGtƒ ÇÏÒÈ  
68.  Dan Tuhanmu mewahyukan kepada lebah: "Buatlah sarang-sarang di bukit-bukit, di pohon-pohon kayu, dan di tempat-tempat yang dibikin manusia",
69.  Kemudian makanlah dari tiap-tiap (macam) buah-buahan dan tempuhlah jalan Tuhanmu yang Telah dimudahkan (bagimu). dari perut lebah itu ke luar minuman (madu) yang bermacam-macam warnanya, di dalamnya terdapat obat yang menyembuhkan bagi manusia. Sesungguhnya pada yang demikian itu benar-benar terdapat tanda (kebesaran Tuhan) bagi orang-orang yang memikirkan. Q.S. An-Nahl : 68-69
Allah sudah mendesain semuanya dengan sempurna, bagaimana tidak Allah menciptakan penyakit, tetapi Allah juga yang menyediakan obatnya. Dalam Alqur’an dicantumkan kata madu yang dihasilkan dari lebah. Sebagaimana kita ketahui fungsi madu adalah sebagai obat. Sejak lama madu dapat digunakan sebagai obat pada bagian tubuh yang terluka. Karena manfaat madu ini diyakini sejak dahulu sebagai obat paling mujarab sebagai penyembuh luka di luar tubuh manusia. Dalam suatu riset ditemukan bahwa orang-orang yang menggunakan madu untuk mengobati luka dengan cara menaruh madu dalam pembalut luka, memiliki tingkat kesembuhan luka 1/4 kali lebih cepat daripada orang-orang yang hanya memakai metode pengobatan standar biasa. 
Mark Stengler berpendapat bahwa madu mempunyai efek anti peradangan alami yang berguna untuk menyembuhkan luka dengan lebih cepat. Selain itu, madu juga mengandung zat 'fitokimia', yaitu zat-zat kimia alami yang terdapat pada beberapa jenis tumbuh-tumbuhan dan bahan makanan. Fitokimia ini berfungsi untuk membunuh virus, bakteri, dan jamur. Ini menandakan Al-Qur’an sudah lebih dahulu menunjukkan kepada kita bahwa madu berguna sebagai obat. Selamanya Al-Qur’an adalah petunjuk, bagi orang yang bertakwa. Jika ingin sehat amalkanlah apa yang terdapat dalam Al-Qur’an.

DAFTAR PUSTAKA

Anonim. 2007. Farmakologi dan Terapi, Edisi 5. Bagian farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta: Gayabaru

Anonim. 2010. Tetrasiklin, tersedia di http://en.wikipedia.org/wiki/Tetracycline. diakses pada tanggal 25 mei  2012

Arifin, Sjamsul. 1985. Kimia Organik Bahan Alam. Universitas Terbuka

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar