MAKALAH
ANTIBIOTIK TETRASIKLIN
Diajukan
Untuk Memenuhi Salah Satu Tugas Pada
Mata Kuliah Kimia Organik Bahan Alam Pada Semester
Genap
 |
Oleh:
Kimia
B / VI
JURUSAN PENDIDIKAN KIMIA
FAKULTAS TARBIYAH DAN KEGURUAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SUNAN GUNUNG
DJATI
BANDUNG
2012 H/ 1434 M
ANTIBIOTIK TETRASIKLIN
A. PENDAHULUAN
DAN ASAL USUL TETRASIKLIN
Tetrasiklin
pertama kali ditemukan oleh Lloyd Conover. Berita tentang Tetrasiklin yang
dipatenkan pertama kali tahun 1955. Tetrasiklin merupakan antibiotika yang
memberi harapan dan sudah terbukti menjadi salah satu penemuan antibiotika
penting. Antibiotik golongan tetrasiklin yang pertama ditemukan adalah klortetrasiklin
yang dihasilkan oleh Streptomyces
aureofaciens. Kemudian ditemukan oksitetrasiklin dari Streptomyces rimosus. Tetrasiklin sendiri dibuat secara
semisintetik dari klortetrasiklin, tetapi juga dapat diperoleh dari spesies Streptomyces lain.
P protection
for its fermentation and production was also first issued in 1950.Pada
tahun 1950, Profesor Harvard Robert Woodward menentukan struktur kimia
Terramycin, nama merek untuk anggota keluarga tetrasiklin; paten perlindungan
untuk fermentasi dan produksi juga pertama kali diterbitkan pada tahun 1950. A research team of seven scientists at ,
in collaboration with Woodward, participated in the two-year research leading
to the discovery .
Alasan mengapa
disebut tetrasiklin karena terdiri dari 4 ("tetra-") hidrokarbon
cincin ("-cycl-") derivasi ("-ine“) yang merupakan subclass dari
poliketida
yang memiliki kerangka octahydrotetracene-2-karboksamida.
B. STRUKTUR
MOLEKUL TETRASIKLIN
Senyawa-senyawa
yang termasuk kelompok tetrasiklin mempunyai kerangka dasar karbon dari
naftasen C-18 yang terhidrogenasi secara parsial, oleh karena itu
disebut juga kerangka hidronaftasen. Beberapa senyawa yang termasuk kelompok
tetrasiklin tercantum pada gambar berikut.
Struktur kimia golongan tetrasiklin
|
R1
|
R2
|
R3
|
R4
|
Nama
senyawa
|
|
H
|
H
|
H
|
H
|
6-Deoksi-6-dimetiltetrasiklin
|
|
H
|
OH
|
H
|
H
|
6-dimetiltetrasiklin
|
|
H
|
OH
|
CH3
|
H
|
Tetrasiklin (akromisin)
|
|
Cl
|
OH
|
H
|
H
|
7-kloro-6- dimetiltetrasiklin
|
|
H
|
OH
|
CH3
|
OH
|
5-hidroksitetrasiklin
(oksi-tetrasiklin, teramisin)
|
|
Cl
|
OH
|
CH3
|
H
|
7-klorotetrasiklin
(klor-tetrasiklin, aureomisin)
|
Tetrasiklin adalah zat anti mikroba yang diperolah denga cara deklorrinasi
klortetrasiklina, reduksi oksitetrasiklina, atau denga fermentasi. Tetrasiklin
merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau
garam HClnya mudah larut. Dalam
keadaan kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil.
Dalam larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang
potensinya.
Di antara senyawa-senyawa tetrasiklin tersebut di atas, yang termasuk
tetrasiklin alam ialah tetrasiklin atau akromisin, oksitetrasiklin atau
teramisin dan klortetrasiklin atau auromisin. Sedangkan
6-dimetiltetrasiklin dan 7-kloro-6-dimetiltetrasiklin kedua-duanya dihasilkan
oleh turunan mikroba yang semula berasal dari Streptomyces Aureus. Kedua senyawa yang terakhir ini sangat sukar
diuraikan baik oleh asam maupun basa, sehingga berguna untuk pengobatan secara
oral.
Dari struktur
senyawa-senyawa tetrasiklin seperti tertera pada gambar di atas, terlihat bahwa
perbedaan antara tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin masing-masing
terletak pada adanya atom klor pada C-7 (cincin D) dan gugus hidroksi pada C-4
(cincin A) dari kerangka hidronaftasen.
C. BIOSINTESIS
DAN REAKSI-REAKSI POKOK TETRASIKLIN
Tetrasiklin adalah senyawa-senyawa yang termasuk golongan poliketida.
Percobaan-percobaan menunjukkan bahwa tertrasiklin berasal dari delapan unit
malonil-koenzim A, seperti ditunjukkan oleh gambar.
Sebagaimana ditunjukkan oleh gambar, malonamoil-koenzim A
bertindak sebagai inisiator untuk polimerisasi delapan molekul malonil-koenzim
A menghasilkan suatu poliketida-amida yang linier. Poliketida-amida ini
selanjutnya direka menghasilkan tetrasiklin, melalui serentetan reaksi
sederhana dan berlangsung secara bertahap. Melalui rangkaian reaksi ini,
dihasilkan senyawa-senyawa antara yang utama, seperti pret etramid dan
6-metilpretetramid, yang mengandung semua atom karbon yang diperlukan pada
hasil-hasil akhir.
Tetrasiklin dari deret 6-dimetil, seperti 6-demetiltetrasiklin
dan 7-kloro-6-deametiltetrasiklin, diturunkan dari pretetramid. Sedangkan,
tetrasiklin, deret 7-klorotetrasiklin, dan deret 5-hidrositetrasiklin
diturunkan dari 6-metilpretetramid.
Biosintesis tetrasiklin bermula dari karboksilasi asetil-KoA
membentuk malonil-KoA dengan enzim asetil-KoA karboksilase. Malonil-KoA
kemudian bereaksi dengan 2-oksosuksinamat menghasilkan malonamoil-KoA.
2-oksosuksinamat merupakan hasil dari transaminasi asparagin dengan enzim asam
okso-asparagin transaminase. Malonamoil-KoA kemudian dikonversi lebih lanjut
menjadi 4-hidroksi-6-metilpretetramida melalui 6-metilpretetramida. Senyawa
inilah yang akan diubah menjadi 4-dedimethylamino-4-okso-anhidrotetrasiklin,
yang merupakan intermediat dalam
menghasilkan klorotetrasiklin dan tetrasiklin. Reaksi dapat dilihat pada
gambar.
D. SIFAT
, FUNGSI DAN MEKANISME KERJA TETRASIKLIN
1.
Sifat kimiawi tetrasiklin
Tetrasiklin
merupakan basa yang sukar larut dalam air, tetapi bentuk garam natrium atau
garam HCl-nya mudah larut. Dalam keadaan
kering, bentuk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. Dalam
larutan, kebanyakan tetrasiklin sangat labil sehingga cepat berkurang
potensinya. Golongan tetrasiklin adalah suatu
senyawa yang bersifat amfoter sehingga dapat membentuk garam baik dengan asam
maupun basa. Sifat basa tetrasiklin disebabkan oleh adanya radikal dimetilamino
yang terdapat didalam struktur kimia tetrasiklin, sedangkan sifat asamnya
disebabkan oleh adanya radikal hidroksi fenolik.
Tetrasiklin harus disimpan di tempat yang
kering, terlindung dari cahaya. Tetrasiklin apabila bereaksi dengan logam
bervalensi 2 dan 3 (Ca, Mg, Fe ) maka akan membentuk kompleks yang inaktif
sehingga tetrasiklin tidak boleh diminum bersama dengan susu dan obat-obat
antasida.
Obat ini dalam bentuk kering bersifat
stabil, tidak demikian halnya bila antibiotika ini berada dalam larutan air.
Untuk tetrasiklin sediaan basah perlu ditambahkan buffer. Dalam larutan
tetrasiklin yang biasa digunakan untuk injeksi mengandung buffer dengan pelarut
propylen glikol pada pH 7,5, dapat tahan 1 tahun pada suhu kamar sampai 45˚C.
Bila pH lebih tinggi dari 7,5 maka tingkat kestabilan tetrasiklin akan menurun.
2.
Kegunaan Tetrasiklin
Kegunaan
klinis tetrasiklin dalam kedokteran hewan yaitu:
Hewan
kecil
Tetrasiklin
digunakan untuk mengatasi berbagai infeksi yang disebabkan oleh kuman gram
positif maupun gram negatif, terutama pada penyakit saluran pernafasan,
perkencingan, leptospirosis (penyakit manusia
dan hewan dari kuman dan disebabkan
kuman
Leptospira yang ditemukan dalam air seni dan sel-sel hewan yang terkena), dan
panleukopenia (penyakit yang
menyebabkan jumlah sel darah putih kucing menurun dengan drastis).
Hewan
besar
Antibiotika
ini hampir selalu diberikan untuk mengatasi berbagai penyakit pada hewan besar,
hal ini mungkin disebabkan karena sifat obat yang mempunyai spectrum luas.
Dalam kasus lapangan antibiotika ini biasa digunakan untuk mengatasi
penyakit-penyakit seperti metritis, pneumonia, mastitis, enteritis,
leptospirosis, shipping fever, listeriosis, anaplasmosis, penyakit jembrana dan
antraks.
Untuk babi
Dapat
digunakan untu mengatasi penyakit seperti radang usus, paru, dan lain-lain.
Dalam dosis rendah klortetrasiklin juga ditemukan tercampur dalam pakan.
Untuk unggas
biasa
digunakan untuk mengatasi penyakit pada unggas seperti CRD, sinusitis, infeksi
PPLO dan erysipelas. Dalam banyak pakan ayam juga ditemukan kadar tetrasiklin
dengan dosis rendah.
Penggunaan topikal
Tetrasiklin
digunakan untuk mengatasi radang infeksi pada kulit, biasanya sediaan
tetrasiklin dikemas dalam bentuk salep 1%. Dapat digunakan untuk mengobati
penyakit mata seperti opthalmik, selain itu dapat juga digunakan untuk
mengatasi pink eye.
3.
Mekanisme Kerja Tetrasiklin
Tetrasiklin bersifat bakteriostatik
dengan jalan menghambat sintesis protein. Hal ini dilakukan dengan cara
mengikat unit ribosoma sel kuman 30 S sehingga
t-RNA tidak menempel pada ribosom yang mengakibatkan tidak
terbentuknya amino asetil RNA. Antibiotik ini dilaporkan juga berperan dalam
mengikat ion Fe dan Mg. Meskipun tetrasiklin dapat menembus sel mamalia namun
pada umumnya tidak menyebabkan keracunan pada individu yang menerimanya.
 |
Ada
2 proses masuknya antibiotik ke dalam ribosom bakteri gram negatif; pertama
yang disebut difusi pasif melalui kanal hidrofilik, kedua ialah sistem
transport aktif. Setelah masuk maka antibiotik berikatan dengan ribosom 30S dan
menghalangi masuknya tRNA-asam amino pada lokasi asam amino.
a. Efek
Antimikroba
Pada umumnya spektrum golongan
tetrasiklin sama (sebab mekanismenya sama), namun terdapat perbedaan kuantitatif
dan aktivitas masing-masing derivat
terhadap kuman tertentu. Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi
obat ini. Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yang terutama bersifat
bakteriostatik dan bekerja dengan jalan menghambat sintesis protein kuman.
b. Farmakokinetik
v Absorpsi
Sekitar 30-80% tetrasiklin diserap dalam
saluran cerna. Doksisiklin dan
minosiklin diserap
lebih dari 90%. Absorpsi sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus.
Adanya makanan dalam lambung menghambat penyerapan, kecuali minosiklin dan
doksisiklin. Absorpsi dihambat dalam derajat tertentu oleh pH tinggi dan
pembentukan kelat yaitu kompleks tetrasiklin dengan suatu zat lain yang sukar
diserap seperti aluminium hidroksid, garam kalsium dan magnesium yang biasanya
terdapat dalam antasida, dan juga ferum. Tetrasiklin diberikan sebelum makan
atau 2 jam sesudah makan.
v Distribusi
Dalam plasma semua jenis tetrasiklin
terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. Dalam cairan
cerebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20% kadar dalam serum.
Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke
cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun di
hati, limpa dan sumssum tulang serta di sentin dan email gigi yang belum
bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri dan terdapat dalam ASI dalam
kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin
dan minosiklin daya penetrasinya ke jaringan lebih baik.
v Ekskresi
Golongan tetrasiklin diekskresi melalui
urin dengan filtrasi glomerolus dan melalui empedu. Pemberiaan per oral
kira-kira 20-55% golongan tetrasiklin diekskresi melalui urin. Golongan
tetrasiklin yang diekskresi oleh hati ke dalam empedu mencapai kadar 10 kali
kadar dalam serum. Sebagian besar obat yang diekskresi ke dalam lumen usus ini
mengalami sirkulasi enterohepatik; maka obat ini masih terdapat dalam darah
untuk waktu lama setelah terapi dihentikan. Bila terjadi obstruksi pada saluran
empedu atau gangguan faal hati obat ini akan mengalami kumulasi dalam darah.
Obat yang tidak diserap diekskresi melalui tinja.
E. REAKSI-REAKSI
PENENTUAN STRUKTUR OKSITETRASIKLIN
Penetapan
struktur senyawa-senyawa tetrasiklin dilakukan dengan penguraian dengan proses
bertahap. Kerangka dasar karbon dari oksi tetrasiklin adalah nafsasen,
sedangkan posisi masing-masing substituen dalam kerangka karbon tersebut dapat
diketahui dari jenis hasil-hasil penguraian.
Berikut adalah
beberapa reaksi pokok penetapan struktur oksitetrasiklin.
Sumber
: Arifin, 1985
F. SINTESA
TETRASIKLIN
Struktur molekul senyawa-senyawa
tetrasiklin bukanlah tergolong sederhana, oleh karena itu sintesa tetrasiklin
melibatkan berbagai jenis reaksi organik. Kesulitan utama dalam mensintesa
molekul tetrasiklin yaitu terletak pada cincin A. Hal ini dikarenakan pada
setiap atom karbon dari cincin ini mengandung sedikitnya satu subtituen.
Disamping itu, tiga dari enam atom karbon asimetri dalam molekul tetrasiklin
yang paling banyak tersubtitusi, seperti oksitetrasiklin terdapat juga pada
cincin A. Sehingga untuk menghasilkan satu isomer optic yang aktif, bebas dari
isomer-isomer lainnya memerlukan pendekatan yang berhati-hati.
Sintesa tetrasiklin dimulai dengan
sintesa suatu senyawa antara trisiklik yang sudah mengandung cincin B, C, dan D
dari molekul tetrasiklin dengan menggunakan reaksi Diels Alder. Sintesa ini
diikuti oleh pengubahan-pengubahan terhadap gugus-gugus fungsi menghasilkan
suatu senyawa antara baru, yaitu suatu diendiolon. Dimana senyawa antara
diendiolon ini dapat dimodifikasi unsur-unsur yang diperlukan untuk membentuk
cincin A dalam molekul tetrasiklin. Reaksi-reaksi pokok sintesa tetrasiklin
tertera pada gamabar dibawah ini.
G.
EFEK SAMPING
TETRASIKLIN
Efek
samping dalam penggunaan tetrasiklin diantaranya yaitu:
1. Perusakan
warna pada gigi
Tetrasiklin
mengandung gugus-gugus hidroksil, dimana gugus tersebut akan membentuk ikatan
bila dikombinasikan dengan Ca++ sebagai unsur-unsur pembentuk gigi.
Tetrasiklin dapat mengikat kalsium secara irreversible, kemudian berikatan
dengan kristal hidroksiapatit baik di dentin maupun enamel. Juga, mempunyai
kemampuan membentuk kompleks atau ikatan dengan kristal hidroksiapatit dalam
gigi sehingga mengakibatkan terbentuknya senyawa orthocalcium phosphat complex
yang tertimbun pada gigi dan menyebabkan perubahan warna pada gigi. Dentin
ditunjukkan sebagai jaringan yang paling sulit untuk berubah warna daripada
enamel jika melalui plasenta.
Jordan dkk
membagi keparahan perubahan warna ke dalam 3 bagian yaitu : ringan, sedang,
berat. Perubahan warna ringan digambarkan berwarna kuning terang yang merata
hampir di seluruh permukaan gigi. Perubahan warna sedang digambarkan berwarna
kuning gelap atau hampir keabu-abuan. Sedangkan perubahan warna berat
digambarkan dengan keadaan gigi yang berwarna abu-abu gelap, ungu atau biru
dengan adanya bentuk cincin pada bagian servikal gigi.
Ada beberapa
faktor yang dapat memicu terjadinya perubahan warna pada gigi. Faktor-faktor
tersebut antara lain struktur kimia dari senyawa tetrasiklin, dosis yang
digunakan, lamanya pemakaian dan masa pembentukan gigi.
Faktor utama
penyebab dari perubahan warna pada gigi anak akibat tetrasiklin adalah
pemberian obat dalam masa pembentukan gigi, baik gigi sulung maupun gigi
permanen. Pada masa pembentukan gigi, struktur gigi yang sedang mengalami
kalsifikasi seperti kalsium akan diikat oleh tetrasiklin secara irreversible.
Kemudian ikatan tersebut mengikat hidroksi apatit dalam struktur gigi yang
sedang erupsi. Ikatan ini nantinya akan menetap pada dentin dan enamel sehingga
mengakibatkan perubahan warna pada gigi.
2.
Merapuhkan gigi dan melubangi gigi
Pemakaian
tetrasiklin yang terus-menerus menyebabkan email gigi tidak terbentuk sempurna,
dan permukaan gigi tidaklah halus dan rata. Gigi menjadi sulit dibersihkan, dan
plak menempel dengan kuat sehingga gigi mudah berlubang.
3. Gangguan
pencernaan
Gangguan
saluran pencernaan merupakan yang sering terjadi. Diantaranya seperti mual,
muntah, diare, nyeri menelan , iritasi kerongkongan. Efek samping yang jarang
terjadi termasuk : kerusakan hati, pankreatitis, gangguan darah, fotosensitif,
reaksi hipersensitif (ruam, dermatitis eksfoliatif, sindrom steven-johnson,
urtikaria, angioedema, anafilaksis, carditis). Sakit kepala dan gangguan
penglihatan dapat terjadi dan dapat menjadi penanda peningkatan tekanan dalam
kepala dan segera hentikan pengobatan bila ini terjadi.
H. ANALISIS
JURNAL
Judul: Evaluation
of Antibacterial Activity of Tetracycline and Cephalexine Decomposed by
Sunlight
Ada beberapa faktor
yang masih belum diketahui mengenai tetrasiklin dan Sefaleksin di sekitar irak,
maka dilakukanlah studi mengenai pengaruh sinar matahari terhadap tetrasiklin
dan sefaleksin. Tetrasiklin dan sefaleksin
adalah suatu antibiotik yang sering sekali digunakan dalam bidang kedokteran
untuk mengobati adanya indikasi bakteri. Namun apabila terkena cahaya matahari
maka akan terjadi fotolisis, sehingga akan terdegradasi sebagai akibat dari
energi yang dihasilkan dari penyerapan cahaya matahari. Terdegradasinya senyawa
tersebut tergantung seberapa baik senyawa tersebut menyerap cahaya matahari.
Beberapa faktor yang
mempengaruhi terdegradasinya antibiotik ini adalah frekwensi dan intensitas tumbukan molekul,
konsentrasi, dan pH. Selain itu yang harus diperhatikan adalah suhu, dan
kelembapan.
Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk mempelajari aktivitas antibiotik Tetrasiklin dan Sefaleksin
yang terkena sinar matahari kemudian digunakannya untuk melawan E-coli
dan Staphylococcus sp.
Tetrasiklin dan
Sefaleksin yang digunakan berasal dari SDI suatu perusahan di irak sedangkan E-coli
dan Staphylococcus sp didapatkan dari
rumah sakit Ibin Gazwan. Kapsul Tetrasiklin dan Sefaleksin dengan berat 250 mg
dilarutkan dalam 10 ml air suling kemudian diberikan perlakuan sinar matahari
di siang hari pada bulan April di selatan Irak (suhu sekitar tiga puluh lima).
Hasil penelitian
membuktikan, bahwa efek dari Sinar
matahari UV mengubah senyawa antibiotik
menjadi jenis spesies berbeda yang tidak diketahui dan menimbulkan banyak
pertanyaan tentang produk yang terbentuk itu. Apa senyawa ini adalah racun atau bukan.
Daerah hambatan untuk
Tetracycline dan Sefaleksin pada spesies klinis Staphylococcus Sp dan Escherichia
coli. Hal ini menujukkan bahwa zona penghambatan senyawa antibiotik yang
terkena sinar matahari lebih kecil dibandingkan kontrol.
I. AYAT
AL-QURAN
4‘ym÷rr&ur y7•/u‘ ’n<Î) È@øtª[“$# Èbr& “ɋσªB$# z`ÏB ÉA$t6Ågø:$# $Y?qã‹ç/ z`ÏBur Ìyf¤±9$# $£JÏBur tbqä©Ì÷ètƒ ÇÏÑÈ §NèO ’Í?ä. `ÏB Èe@ä. ÏNºtyJ¨W9$# ’Å5è=ó™$$sù Ÿ@ç7ß™ Å7În/u‘ Wxä9èŒ 4 ßlãøƒs† .`ÏB $ygÏRqäÜç/ Ò>#uŽŸ° ì#Î=tFøƒ’C ¼çmçRºuqø9r& ÏmŠÏù Öä!$xÿÏ© Ĩ$¨Z=Ïj9 3
¨bÎ) ’Îû y7Ï9ºsŒ ZptƒUy 5Qöqs)Ïj9 tbrã©3xÿtGtƒ ÇÏÒÈ
68.
Dan Tuhanmu mewahyukan kepada lebah: "Buatlah sarang-sarang di
bukit-bukit, di pohon-pohon kayu, dan di tempat-tempat yang dibikin
manusia",
69.
Kemudian makanlah dari tiap-tiap (macam) buah-buahan dan tempuhlah jalan
Tuhanmu yang Telah dimudahkan (bagimu). dari perut lebah itu ke luar minuman
(madu) yang bermacam-macam warnanya, di dalamnya terdapat obat yang menyembuhkan
bagi manusia. Sesungguhnya pada yang demikian itu benar-benar terdapat tanda
(kebesaran Tuhan) bagi orang-orang yang memikirkan. Q.S.
An-Nahl : 68-69
Allah sudah mendesain semuanya dengan sempurna, bagaimana tidak Allah
menciptakan penyakit, tetapi Allah juga yang menyediakan obatnya. Dalam
Alqur’an dicantumkan kata madu yang dihasilkan dari lebah. Sebagaimana kita
ketahui fungsi madu adalah sebagai obat. Sejak lama madu dapat
digunakan sebagai obat pada bagian tubuh yang terluka. Karena manfaat madu ini
diyakini sejak dahulu sebagai obat paling mujarab sebagai penyembuh luka di
luar tubuh manusia. Dalam suatu riset ditemukan bahwa orang-orang yang
menggunakan madu untuk mengobati luka dengan cara menaruh madu dalam pembalut
luka, memiliki tingkat kesembuhan luka 1/4 kali lebih cepat daripada
orang-orang yang hanya memakai metode pengobatan standar biasa.
Mark Stengler berpendapat bahwa madu mempunyai efek anti peradangan
alami yang berguna untuk menyembuhkan luka dengan lebih cepat. Selain itu, madu
juga mengandung zat 'fitokimia', yaitu zat-zat kimia alami yang terdapat
pada beberapa jenis tumbuh-tumbuhan dan bahan makanan. Fitokimia ini berfungsi
untuk membunuh virus, bakteri, dan jamur. Ini menandakan Al-Qur’an sudah lebih dahulu
menunjukkan kepada kita bahwa madu berguna sebagai obat. Selamanya Al-Qur’an adalah petunjuk, bagi orang yang
bertakwa. Jika ingin sehat amalkanlah apa yang terdapat dalam Al-Qur’an.
DAFTAR PUSTAKA
